2月27日，科技部公布2018年度“中国科学十大进展”遴选结果，浙江大学医学院/求高院双聘教授胡海岚主持的“揭示抑郁发生及氯胺酮快速抗抑郁机制”项目入选。浙江大学医学院基础医学系崔一卉代表团队接受荣誉证书。中国科学院神经科学研究所张旭院士对这一项目进行解读。
抑郁症严重地损害了患者的身心健康，是现代社会中自杀问题的重要诱因，给社会和家庭带来巨大的损失，在全球疾病总负担的排名中已跃居首位。然而传统抗抑郁药物起效缓慢，大概6～8周以上，并且只在30%左右的病人中起效。这提示传统的药物可能只是间接地起作用，我们目前对抑郁症机制的了解还没有触及其核心。近年来在临床上意外发现麻醉剂氯胺酮在低剂量下具有快速（约1小时内）且高效（在70%难治型病人中起效）的抗抑郁作用，因而被认为是精神疾病领域近半个世纪最重要的发现。然而，氯胺酮具有成瘾性，副作用大，无法长期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的机制已成为抑郁症研究领域的“圣杯”，因为它将提示抑郁症的核心脑机制，并为研发快速、高效、无毒的抗抑郁药物提供科学依据。
2018年，浙江大学医学院胡海岚研究组在这一领域的研究取得了突破性的进展，在抑郁症的神经环路研究中，该课题组发现大脑中反奖赏中心——外侧缰核中的神经元活动是抑郁情绪的来源。通过高通量的定量蛋白质谱技术，她们发现抑郁的形成伴随着胶质细胞中的钾离子通道Kir4.1的过量表达，而Kir4.1通道对抑郁的调控植根于缰核组织中胶质细胞对神经元的致密包绕这一组织学基础。在神经元－胶质细胞相互作用的狭小界面中，Kir4.1在胶质细胞上的过表达引发神经元胞外的钾离子降低，从而诱发神经元细胞的超极化、T-VSCC钙通道活化，最终导致NMDAR介导的簇状放电。这种特殊的高频密集的“簇状放电”方式，抑制大脑中产生愉悦感的“奖赏中心”的活动，从而引起抑郁症状；通过光遗传的技术手段，她们进一步直接证明缰核区的簇状放电是诱发动物产生绝望和快感缺失等行为表现的充分条件。最后快速抗抑郁药物氯胺酮作为NMDAR的阻断剂，其药理作用机制正是通过抑制缰核神经元的簇状放电，高速高效地解除其对下游“奖赏中心”的抑制，从而达到在极短时间内改善情绪的功效。
这一系列教科书级别的发现以两篇research article形式在2018年2月15日Nature杂志上同期背靠背发表，为中国神经科学界首次，也在nature历史上罕见，体现了该研究的原创性、突破性和完整性。这一研究成果颠覆了以往抑郁症核心机制上流行的“单胺假说”。在理论上，对于抑郁症这一重大疾病的机制做出了系统性的阐释，为后续研究提供了全新的路径。 在临床转化方向，为研发氯胺酮的替代品、避免其成瘾等副作用提供了新的科学依据。同时，本成果所鉴定出的NMDAR、Kir4.1钾通道、T-VSCC钙通道等多个可成药的快速抗抑郁分子靶点，为研发更多、更好的抗抑郁药物或干预技术提供了崭新的思路，对最终战胜抑郁症具有重大意义，标志着中国科学家在脑科学研究领域中取得了世界领先的里程碑成果。
这项研究的完成人主要有胡海岚、崔一卉、杨艳、桑康宁、董一言和倪哲一、马爽爽。
据了解，中国科学十大进展遴选活动至今已成功举办14届，旨在宣传我国重大基础研究科学进展，激励广大科技工作者的科学热情和奉献精神，开展基础研究科普宣传，促进公众理解、关心和支持基础研究，在全社会营造良好的科学氛围。
（文/柯溢能 并综合课题组)
本文来源浙大新闻办
