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王福俤与闵军霞团队发现巨噬细胞新型锌离子转运蛋白 [来源]:ZJU News          [作者]:           [日期]:2017-12-11          [访问次数]:92    

11月27日,浙江大学王福俤团队与闵军霞团队合作在《美国科学院院报》(PNAS,影响因子9.661)杂志上在线发表了题为“The Metal Transporter Slc39a10 Regulates Susceptibility to Inflammatory Stimuli by Controlling Macrophage Survival”。该研究通过GEO数据库筛选及基因敲除小鼠模型,确认了金属离子转运蛋白SLC39A10(ZIP10)介导巨噬细胞锌离子摄取,并阐明了其在机体炎性状态下发挥作用的深层分子机制,为炎症及败血症等疾病的防治提供了新靶点。该成果也是在国际上通过敲除小鼠模型确认SLC39A10为首个巨噬细胞锌离子转运蛋白。

微量元素锌为人体新陈代谢所必需。锌离子进出细胞以及稳态维持主要依赖于金属离子转运蛋白家族SLC39和SLC30。SLC39家族(又名ZIP家族)包含14个成员,负责离子从细胞外或细胞器运输到细胞质;SLC30家族(又名ZnT家族)包含10个成员,负责离子从细胞质运输到细胞外或细胞器。大量研究表明,锌离子在巨噬细胞和先天免疫中发挥十分重要的作用;巨噬细胞是先天免疫反应的重要组成部分,对于维持组织器官的功能,识别清除病原体,损伤器官修复等都发挥极为重要的作用。何种转运蛋白介导了巨噬细胞锌离子摄入以及调控炎症免疫调控机制是科研领域的难题。

为探明这一重大科学问题,首先在GEO数据库中找到了败血症患者基因表达数据,分析了SLC39和SLC30两大家族基因表达水平,发现存活败血症患者外周血细胞SLC39A10 mRNA水平较败血症死亡患者下调最为显著。同时,用LPS处理小鼠原代培养的巨噬细胞, Slc39a10也是显著下降。这些数据提示Slc39a10可能在巨噬细胞先天免疫中发挥作用。

为明确Slc39a10与巨噬细胞功能调控机制,团队构建了Slc39a10巨噬细胞特异敲除小鼠模型。当致死剂量LPS诱导小鼠模型是,惊奇发现敲除小鼠对炎性刺激具有抵抗,死亡率显著下降,同时肝脏的损伤和血液中炎性因子水平都显著减低;进一步实验检测,发现机体在炎性刺激下巨噬细胞数量显著减少,而这种减少是由于巨噬细胞凋亡所致。

该成果的另一个亮点是阐明了Slc39a10介导锌转运并调控巨噬细胞凋亡的分子机制。在炎性状态下,Slc39a10敲除的巨噬细胞的由于缺乏锌离子,导致p53蛋白稳定性升高,从而诱发了凋亡。进一步通过Slc39a10和p53的巨噬细胞双敲小鼠验证了Slc39a10敲除小鼠巨噬细胞凋亡表型是依赖于p53蛋白的。

该成果研究阐明了巨噬细胞锌离子转运蛋白以及调控炎症应激下细胞凋亡精细机制,为炎症发生以及败血症等疾病防治提供了新思路。该研究是浙江大学医学院公共卫生学院王福俤团队与浙江大学转化医学研究院闵军霞团队合作完成;博士研究生高虹和副教授赵璐为本文的共同第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金委,浙江省自然科学基金委的经费支持;浙江大学医学院公共技术平台的技术支持。

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机体巨噬细胞Slc39a10及锌离子参与炎症反应模式图

(A为正常机体;B为巨噬细胞Slc39a10敲除)

论文出处:

Hong Gao#, Lu Zhao#, Hao Wang, Enjun Xie, Xinhui Wang, Qian Wu, Yingying Yu, Xuyan He, Hongbin Ji, Lothar Rink, Junxia Min* and Fudi Wang*. The Metal Transporter Slc39a10 Regulates Susceptibility to Inflammatory Stimuli by Controlling Macrophage Survival. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2017; 114(49):12940-12945. doi: 10.1073/pnas.1708018114

论文链接:

http://www.pnas.org/content/114/49/12940.long

 

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